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DNA损伤修复基因多态性,与白癜风有关吗?
2021-06-07 17:11:12 {dede:field.source/} DNA损伤修复基因多态性 白癜风治疗 白癜风病因
  说起白癜风,大家都会想到白斑。
 
  但,白斑究竟是怎么形成的呢?这可能就很少有人知道了。
 
  其实,白斑的出现,主要是因为人体黑素细胞的明显减少或消失造成的。
 
  关于白癜风发病机制的研究,涉及到人体自身免疫、代谢毒素、神经因子、遗传易感及氧化应激等众多方面。
 
  尤其是氧化应激,与黑素细胞受损之间,存在着密切联系。
 
  白癜风患者皮损区H2O2存在过量蓄积,在体内氧化应激造成的DNA损伤的修复过程中,碱基切除修复(BER)通路起着主导作用。
 
  BER通路中关键酶的基因多态性,与个体间DNA修复能力的强弱差异,是紧密相关的。这也导致了个体间清除UV、过氧化氢等氧化损伤的能力不同,及罹患白癜风的危险差异。
 
  而在白癜风的治疗方面,窄谱中波紫外线(NB-UVB)是一种常用的有效手段,其治疗机理在于照射过程中形成环丁烷嘧啶二聚体(CPDs)等DNA光化产物,从而诱导皮肤的免疫抑制状态。


 
  在这其中,DNA光化产物的修复,主要由核苷酸切除修复(NER)通路来执行。
 
  NER通路关键酶的基因,也存在着多态性,可导致个体间DNA光化产物修复能力的差异,介导不同的免疫抑制状态,从而影响白癜风患者的光疗预后。
 
  目前尚无DNA损伤修复基因多态性与白癜风罹患危险和光疗预后的相关研究。
 
  因此,我们可以通过大样本病例对照研究,分析检测BER、NER通路关键基因的功能性单核甘酸多态性(SNP)位点,在白癜风患者和健康对照人群的分布差异,结合功能学研究,揭示DNA损伤修复基因多态性与白癜风易感性和光疗预后的相关性,为白癜风发病机制研究和临床治疗提供新的线索和理论依据。
 
  方法:
 
  查找并确认BER、NER基因中MAF5%的功能性SNP位点,及其在人群中的分布情况。
 
  通过PCR-RFLP的方法,分别检测4个BER SNP位点(hOGG1Ser326Cys、APE1Asp148Glu、ADPRT Val762Ala、XRCC1Arg399Gln)的基因型,在1000例白癜风患者和1000例健康对照中的分布差异。
 
  4个NER SNP位点(XPA A23G、XPC Ci11A、XPC Lys939Gln、ERCC1C118T)的基因型,在86例接受NB-UVB照射治疗的进展期白癜风患者中的分布频率。
 
  以此来分析不同基因型与白癜风罹患危险和光疗预后的关联性,并进行功能学验证。
 
  一方面,构建不同基因型的真核表达质粒,转染黑素细胞系PIG1,ELISA和核苷酸荧光电泳,检测不同基因型黑素细胞抵抗氧化应激损伤的能力和蛋白酶活性的差异,ELISA检测不同基因型个体血清中8-OHdG水平差异,进一步验证BER SNP参与氧化应激条件下黑素细胞受损的具体机制。
 
  另一方面,流式细胞术、ELISA检测NB-UVB照射下,不同基因型个体外周血T淋巴细胞凋亡差异和CPDs产生水平,验证NER SNP对白癜风光疗预后的影响。
 
  结果:
 
  1、通过统计学分析发现,与携带有APE1148Asp/Asp基因型的个体相比,携带Asp/Glu和Glu/Glu基因型的个体其罹患白癜风的危险显著增加,而其它3个BER SNP位点与白癜风罹患危险,无明显关系。
 
  进一步的分析发现,白癜风易感性的增加,主要表现在以下临床表型中:发病年龄大于20岁、女性、非节段型白癜风、病情活动、无白癜风家族史、不伴有其它自身免疫性疾病者。
 
  2、 ELISA检测结果显示,与携带有APE1148Asp/Asp基因型的患者相比,携带Asp/Glu和Glu/Glu基因型的患者,其外周血血清8-OHdG水平显著升高(P 0.001),该差异在吸烟患者中也明显存在(P 0.001)。
 
  进一步的分层分析发现,外周血血清8-OHdG水平与白癜风罹患危险,存在一种剂量依赖关系(Ptrend0.05)。拥有APE11481-2个危险等位基因(Asp/Glu或Glu/Glu)伴血清中较高8-OHdG水平(≥694.71pg/ml)的个体,其罹患白癜风的危险性显著高于拥有0个危险等位基因(Asp/Asp)伴较低8-OHdG水平(533.84pg/ml)的个体。
 
  3、成功构建APE1Asp148Glu不同等位基因的表达质粒pCDNA3.1-APE1-148Asp和pCDNA3.1-APE1-148Glu,在H2O2诱导的氧化应激条件下,转染pCDNA3.1-APE1-148Asp组,与转染pCDNA3.1-APE1-148Glu组相比,其8-OHdG水平显著下降(P 0.05)。
 
  核苷酸荧光电泳结果显示,转染pCDNA3.1-APE1-148Asp和pCDNA3.1-APE1-148Glu表达质粒组的黑素细胞相比,其蛋白提取物核酸内切酶活性物无明显改变。
 
  4、通过统计学分析发现,与携带ERCC1118TT和CT基因型的患者相比,携带CC基因型的患者的NB-UVB治疗效果更好:复色效果较佳,治疗时间缩短,累积照射剂量降低,首次复色时间提前(P=0.010; P=0.005; P=0.018; P=0.026)。
 
  而其它3个NER SNP位点,与白癜风光疗预后未见明显相关。
 
  5、流式细胞术结果显示,NB-UVB照射下,与携带ERCC1118TT和CT基因型的患者相比,携带CC基因型的患者T淋巴细胞早期和晚期凋亡比率均增加(P 0.01)。
 
  ELISA检测结果显示,NB-UVB照射下,与携带ERCC1118TT和CT基因型的患者相比,携带CC基因型的患者T淋巴细胞中CPDs水平显著升高。
 
  结论:
 
  1、 APE1Asp148Glu该SNP位点与白癜风发病显著相关。
 
  Asp/Glu和Glu/Glu基因型的个体,与Asp/Asp基因型的个体相比,患病危险增高;
 
  hOGG1Ser326Cys、ADPRTVal762Ala、XRCC1Arg399Gln3个SNP位点,对白癜风发病无明显影响。
 
  2、APE1Asp148Glu该SNP变异可减弱BER修复能力,增加黑素细胞的氧化性DNA损伤,导致黑素细胞受损,从而增加白癜风的罹患危险。
 
  3、ERCC1C118T该SNP位点与白癜风光疗预后,有显著关联性。
 
  CC基因型的个体,与TT和CT联合基因型的个体相比,具有较好的预后效果;
 
  XPA A23G、XPC Ci11A、XPC Lys939Gln3个SNP位点,对白癜风光疗预后,则无明显影响。
 
  4、ERCC1C118T CC基因型,可导致T淋巴细胞NB-UVB照射下DNA光化产物CPDs的增多,诱导细胞的凋亡,从而参与白癜风光疗的预后。
 
  参考资料:
 
  1、王思力;赵辉;邹尧;韩忠朝;;DNA损伤修复基因多态性与儿童急性淋巴细胞白血病的研究[A];中华医学会第八次全国血液学学术会议论文汇编[C];2004年。
 
  2、刘巍峰;于珊珊;陈冠军;李越中;;DNA损伤检验点与损伤修复及基因组稳定性(英文)[J];遗传学报;2006年05期。
 
  3、郭婷;DNA损伤修复相关基因CSB-PGBD3、MSH5和FMHR1在卵巢早衰发病中的作用机制研究[D];山东大学;2015年。
 
【作者:潍坊京都白癜风医院】
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